艱難梭菌又稱(chēng)難辨梭狀芽孢桿菌，是一種革蘭陽(yáng)性、專(zhuān)性厭氧、產(chǎn)毒素的梭狀芽孢桿菌，經(jīng)糞 - 口途徑在人群中傳播感染。曾經(jīng)一度認為艱難梭菌是與人體共生的，但近年來(lái)發(fā)現該菌逐漸成為一種呈全球性分布的主要腸道病原體。

為此，貝斯以色列女執事醫療中心 Leffler 博士等撰寫(xiě)綜述，深入剖析了艱難梭菌感染的流行病學(xué)變化、感染風(fēng)險因素、診治及防控策略。該文章發(fā)表于 NEJM 雜志。

流行病學(xué)與發(fā)病機制

艱難梭菌通過(guò)孢子傳播感染，主要定植于人體大腸并釋放兩種外毒素蛋白（TcdA 和 TcdB），在易感人群中可引起結腸炎。其孢子特點(diǎn)是抗酸、耐熱甚至對抗生素耐藥，多見(jiàn)于醫療機構內，還可低水平存活于外周環(huán)境和食物中，從而造成該菌的院內感染和社區傳播。

腸道微生態(tài)菌群可阻礙艱難梭菌的定植感染，而抗生素用藥則削弱了這種微生物菌群的屏障作用，成為引發(fā)該菌感染的一個(gè)主要危險因素。此外，高齡、抗腫瘤化療以及嚴重的基礎疾病也是誘發(fā)該菌感染的危險因素。

值得注意的是，并非所有發(fā)生該菌定植者都會(huì )表現出結腸炎的癥狀，如大多數新生兒就定植有艱難梭菌，但并未表現出感染癥狀，可能是因為新生兒腸道內缺乏該菌的毒素結合性受體的緣故。

TcdA 和 TcdB 可介導發(fā)生艱難梭菌感染性腹瀉，這兩種毒素蛋白能夠滅活 Rho GTP 酶，導致結腸細胞死亡、腸屏障功能喪失以及嗜中性細胞浸潤的結腸炎。而艱難梭菌本身并沒(méi)有侵襲性，結腸外感染較少見(jiàn)。

該菌腸道感染者臨床表現輕重取決于兩個(gè)因素，即感染菌株的毒力和宿主的免疫反應。如 BI/NAP1/027 型菌株較 001 或 014 核酸型等其他菌株而言，就具有更高的喹諾酮類(lèi)耐藥性、孢子形成力、產(chǎn)毒力及致死率；嬰幼兒時(shí)期該菌的無(wú)癥狀定植則激發(fā)了機體較為持久的免疫反應，從而在之后產(chǎn)生抵抗有癥狀性感染的保護作用。

危險因素

抗菌藥物的使用仍是導致發(fā)生艱難梭菌感染最重要的危險因素，下面表 1 列出了幾種與該菌感染發(fā)生相關(guān)的最常見(jiàn)抗菌藥物種類(lèi)。矛盾的是，很多有誘發(fā)感染傾向的抗菌藥物在體外實(shí)驗中，卻表現出一定的抗艱難梭菌感染作用。

表 1.  抗菌藥物種類(lèi)及其與艱難梭菌感染的相關(guān)性 

發(fā)生艱難梭菌感染的風(fēng)險因素包括久住于醫院和護理機構、環(huán)境污染以及頻繁使用抗菌藥物。感染的嚴重程度隨著(zhù)年齡的增加而升高，65 歲以上住院患者發(fā)生感染的風(fēng)險是年輕患者的 10 倍之高。

大多數艱難梭菌感染是醫院內獲得的，但過(guò)去十幾年來(lái)社區獲得性感染卻大大增加，占新發(fā)病例的 1/3。與院內感染相比，社區獲得性艱難梭菌感染則更多見(jiàn)于年輕患者，往往并沒(méi)有明確的抗菌藥物暴露史或已知其他的危險因素，目前對于此類(lèi)感染的獲得方式仍不十分清楚，其發(fā)病率和死亡率要比院內感染低，但 40% 患者需要住院治療，復發(fā)率與院內感染者相近。

胃酸對艱難梭菌的抑制作用仍不明確。其他感染危險因素還包括炎癥性腸病、器官移植、化療、慢性腎臟疾病、免疫缺陷、暴露于嬰兒感染攜帶者或成人感染者。

艱難梭菌感染部分病例病情嚴重，感染相關(guān)死亡率為 5%。艱難梭菌感染后行緊急結腸切除術(shù)和發(fā)生死亡的獨立預測因素包括白細胞計數高于 15000/ml、低蛋白血癥和急性腎損傷。復發(fā)性艱難梭菌感染危險因素與之類(lèi)似，還包括高齡、初始感染病情重及持續使用對艱難梭菌無(wú)效的抗菌藥物等。

診斷

目前診斷艱難梭菌感染的方法包括酶聯(lián)免疫檢測糞便中毒素的方法，或者基于 DNA 的檢測技術(shù)識別不成形糞便中微生物毒素基因；專(zhuān)性厭氧便培養識別艱難梭菌使用并不廣泛。酶聯(lián)免疫法鑒于其診斷迅速和實(shí)施便捷的優(yōu)點(diǎn)，仍是檢測艱難梭菌感染的主要方法。

最近，很多醫院的實(shí)驗室已開(kāi)始采用基于 DNA 的檢測技術(shù)，用于發(fā)現產(chǎn)毒素的菌株，其檢測敏感性和特異性均較酶聯(lián)免疫法更高。該種新型檢測技術(shù)還可發(fā)現高毒力菌株 BI/NAP1/027 型的存在，為后續治療提供決策性幫助。

預防

由于尚缺乏有效的疫苗，感染防控主要依賴(lài)于抗菌藥物使用規范管理工作、預防院內感染以及使用益生菌。研究指出，減少住院病人抗菌藥物的使用量可有效降低艱難梭菌的院內感染發(fā)生率，但嚴格實(shí)行抗菌藥物管理仍需投入大量人力物力，同時(shí)并不是適用于每個(gè)醫療機構。

醫院內艱難梭菌幾乎無(wú)處不在，其活性孢子可存在于醫護人員的雙手、聽(tīng)診器、病床用品、電話(huà)、浴室、床旁家具上。使用含酒精的洗手液并不能減少活性孢子的數量，但肥皂和清水卻可以做到，但由于洗手液能夠提高手部的整體清潔程度，故目前仍作為清潔雙手的標準配置。

對于已知艱難梭菌感染或疑似者，應將其單獨隔離在一間病房?jì)?，醫護人員應穿戴好隔離衣和手套診治患者，同時(shí)事后使用肥皂水做好手部清潔工作。建議在病患出院后，對該病房進(jìn)行徹底的消毒處理。

使用益生菌預防艱難梭菌感染，不失為一種安全而易于接受的防控策略。多種類(lèi)型的益生菌可有效預防非感染性、抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。但目前對于益生菌預防艱難梭菌感染的效力研究結論尚不統一。目前，仍不建議常規使用益生菌用于預防或治療活動(dòng)性感染。

急性感染的治療

自 20 世紀 70 年代以來(lái)，治療艱難梭菌感染的主流藥物是甲硝唑和萬(wàn)古霉素。盡管已有數百萬(wàn)計的患者使用了上述藥物，但目前臨床上尚未見(jiàn)到對這兩種藥物顯著(zhù)耐藥的報道。

萬(wàn)古霉素在治療嚴重感染時(shí)療效優(yōu)于甲硝唑，而對于輕中度感染，兩藥的療效相似。然而， 過(guò)去十年來(lái)已逐漸發(fā)現甲硝唑治療失敗的報道，特別是在治療感染 BI/NAP1/027 型菌株的病例時(shí)；此外，最新研究數據表明，萬(wàn)古霉素在治療非重癥病例時(shí)，整體療效優(yōu)于其他藥物。

表 2. 艱難梭菌感染的治療 

復發(fā)性感染的治療

艱難梭菌感染的復發(fā)風(fēng)險隨著(zhù)復發(fā)次數的增多而升高，初次感染后復發(fā)率 20%，多次復發(fā)后復發(fā)率達 60%。而復發(fā)感染的醫療花費也超過(guò)了首次感染。復發(fā)原因多是因為再次暴露于感染源或患者體內殘存的孢子再次激活感染（如宿主免疫力受損降低、結腸微生物菌群屏障作用減弱）的緣故。具體治療方法可參照表 2。

治療方法之糞便菌群移植

人體攝入抗菌藥物后，糞便內微生物菌群多樣性迅速減少，并可持續長(cháng)達數月之久。暫停使用所有抗菌藥物是根除艱難梭菌、恢復糞便菌群多樣性的最佳辦法。然而，腸道菌群多樣性的自發(fā)恢復需耗時(shí)長(cháng)達 12 周或更久的時(shí)間，期間患者可能出現艱難梭菌感染的復發(fā)。

糞便菌群移植首次報道于 1958 年，今年來(lái)逐漸興起，作為治療艱難梭菌感染的一種安全、有效而又易于被接受的治療方法。美國 FDA 最初建議使用糞便菌群移植前須提出研究性新藥申請（IND），但后來(lái)規定無(wú)須 IND 即可使用該法治療艱難梭菌感染，但仍需要獲取知情同意。

目前，研究認為門(mén)類(lèi)擬桿菌和厚壁菌門(mén)細菌是菌群移植過(guò)程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵所在。臨床實(shí)踐中發(fā)現，使用該療法從健康供者體內獲取糞便通過(guò)口服或經(jīng)直腸移植至受者體內，同時(shí)受者停用一切抗菌藥物后，可成功治愈 90% 的復發(fā)性艱難梭菌感染病例。

更具有說(shuō)服力的臨床證據當屬 2013 年開(kāi)展的一項隨機對照臨床試驗數據，該試驗結果顯示，治療復發(fā)性艱難梭菌感染時(shí)，通過(guò)鼻十二指腸管灌注供者糞便物質(zhì)是安全的，同時(shí)效果優(yōu)于單純使用萬(wàn)古霉素治療。

鑒于糞便菌群移植治療復發(fā)性感染安全有效，如今有研究者開(kāi)始關(guān)注使用該法治療原發(fā)性重癥感染方面。此外，努力開(kāi)發(fā)合適的糞便移植制劑（如膠囊）或替代品仍是今后的工作重點(diǎn)之一。

免疫方面

使用單克隆抗體被動(dòng)免疫艱難梭菌毒素，還可最大程度地保護患者在發(fā)生急性感染后免于復發(fā)，對于有復發(fā)性感染高風(fēng)險的患者而言，該療法具有不錯的成本效益。

另外，諸多實(shí)驗證據表明研發(fā)抗艱難梭菌感染疫苗的潛在可能性。抗艱難梭菌疫苗為預防該菌感染提供了一種有效而廉價(jià)的預防方法。一期臨床試驗已顯示了健康志愿者體內可產(chǎn)生強效的 TcdA 和 TcdB 抗毒素反應。目前，國際上正在開(kāi)展著(zhù)兩項安慰劑對照臨床試驗（ClinicalTrials.gov NCT01887912 和 NCT02117570），旨在驗證該種疫苗的免疫原性、安全性和有效性。

總結

盡管人們在防治艱難梭菌感染方面已投入了大量的努力工作，但目前該菌感染仍是院內感染和社區獲得性感染中的一個(gè)普遍而嚴重的問(wèn)題。近年來(lái)，逐漸興起的糞便菌群移植療法為治療復發(fā)性艱難梭菌感染帶了曙光，隨著(zhù)醫療水平的逐步提高、安全性漸趨穩定，該療法有望成為治療復發(fā)性艱難梭菌感染的標準療法。

此外，加強抗菌藥物的管理工作、減少醫療機構的感染性傳播仍是防控艱難梭菌感染的重點(diǎn)。未來(lái)有望開(kāi)發(fā)出益生菌和有效疫苗，用來(lái)預防艱難梭菌感染。