乙型肝炎病毒（HBV）感染呈全球分布，與肝硬化及肝癌的關(guān)系密切，是世界范圍內重要的公共健康問(wèn)題，全球人口的 30% 有血清學(xué)證據證實(shí)現癥或既往感染 HBV。HBV 在不同地區的流行率和主要基因型不同，而不同流行程度的地區主要的傳播模式也不同。

HBV 為部分雙鏈 DNA 病毒，其血清學(xué)標志物有：表面抗原（HBsAg）和表面抗體（抗 -HBs）、E 抗原（HBeAg）和 E 抗體（抗 -HBe），核心抗體 IgM（抗 -HBc IgM）和 IgG（抗 -HBc IgG）。不同標志物在不同的感染階段出現，具有各自的臨床意義。

HBV 為非細胞毒性病毒，肝臟損傷和病毒控制，及帶來(lái)的臨床結局，均依賴(lài)于病毒復制與宿主免疫應答間復雜的交互作用。慢乙肝患者的 T 細胞應答較弱，在自發(fā)性 HBeAg 血清學(xué)轉換或抗病毒治療后有所恢復。然而過(guò)度激活的免疫應答可導致爆發(fā)性肝炎。

慢乙肝自然史可分為免疫耐受期、免疫清除期、低復制期、再活動(dòng)期。不同階段有各自的臨床和血清學(xué)特征。早期發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉換者及長(cháng)期穩定在低復制期患者預后較好?？傮w而言，圍生期感染 HBV 的人群中大約 40% 男性和 15% 女性將死于肝硬化或者肝細胞癌。

抗病毒治療可以減輕肝臟炎癥，逆轉肝纖維化并減少肝細胞癌發(fā)生。目前已有 2 種干擾素α和 5 種核苷（酸）類(lèi)似物用于慢乙肝抗病毒治療，兩類(lèi)藥物治療各有優(yōu)劣。各大指南對抗病毒治療的時(shí)機和療程都有相同或者類(lèi)似的推薦。

乙肝疫苗的問(wèn)世和和普及顯著(zhù)減少了慢乙肝的發(fā)病率，甚至帶來(lái)了肝癌發(fā)病率的下降。2 種干擾素和 5 種核苷（酸）類(lèi)藥物的相繼上市，在抑制病毒復制、減輕肝臟炎癥方面發(fā)揮了重要作用。越來(lái)越多證據表明，長(cháng)期抗病毒治療可減少肝硬化及肝細胞癌的發(fā)生率。

安全、有效的 HBV 疫苗已于 1981 年問(wèn)世，雖然地區間存在差異，廣泛的新生兒疫苗接種已經(jīng)帶來(lái)發(fā)病率的大幅下降，甚至肝癌發(fā)病率的下降。然而部分地區疫苗覆蓋率不夠，受經(jīng)濟條件制約很多感染的患者不能得到及時(shí)診斷和治療，因此全球 HBV 疾病負擔仍然沉重。

2014 年 6 月 19 日，The Lancet 在線(xiàn)發(fā)表了長(cháng)篇綜述，從流行病學(xué)、預防、診斷、免疫致病機制、病毒學(xué)、自然史、治療等方面總結了近 5 年及既往經(jīng)典的 HBV 相關(guān)研究，旨在以 WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎為契機，提高公眾和醫務(wù)工作者對疾病的認知。

概述

HBV 感染是世界范圍內最常見(jiàn)的慢性病毒感染。全球約有 20 億人口感染，其中 3.5 億為慢性攜帶者。在 2010 年全球疾病負擔研究中，HBV 感染位居首位，在導致死亡的病因中位列第 10（78.6 萬(wàn) / 年）?；谶@些數據，WHO 將病毒性肝炎列入主要的公共健康問(wèn)題。

目前，安全有效地預防性疫苗和有效的抗病毒藥物可用于預防和治療 HBV 感染，但是如果沒(méi)有政府、醫務(wù)工作者及全社會(huì )在提高認識和關(guān)注等方面的共同努力，HBV 帶來(lái)的疾病負擔將仍然很沉重。

流行病學(xué)

全球大約有 30% 的人口有血清學(xué)證據證實(shí)現癥或既往感染 HBV。2010 年肝癌導致死亡的一半與 HBV 感染相關(guān)，而在 1990 至 2010 年間，全球與肝癌相關(guān)的死亡增加了 62%，與肝硬化相關(guān)的死亡增加了 29%。

HBV 通過(guò)接觸感染的血液或者精液傳播，主要有三種傳播模式。在疾病高流行地區，絕大多數為母嬰傳播。而在低流行地區，性傳播為主要的傳播途徑。有多位性伴侶者、男同性戀及曾有過(guò)其他性傳播疾病感染者為 HBV 感染的高危人群。

第三種主要的傳播途徑為不安全注射、輸血或者透析。雖然對血制品的篩選有效減少了輸血相關(guān)的 HBV 感染，但在發(fā)展中國家這種傳播途徑仍然較常見(jiàn)。

其他可能的 HBV 傳播途徑包括：通過(guò)感染的醫療、手術(shù)或牙科器械傳播造成的院內感染、注射針頭刺傷、HBsAg 陽(yáng)性或 HBV DNA 陽(yáng)性者捐獻器官等。家庭生活、親密接觸或者是在擁擠條件下生活也是可能的危險因素。

急性 HBV 感染的預后與年齡相關(guān)：大于 95% 的新生兒，20-30% 的 1-5 歲兒童及小于 5% 的成年人會(huì )發(fā)展為慢性感染。在全球范圍內為新生兒接種 HBV 疫苗使很多地區患病率明顯下降（圖 1）。然而，疫苗的有效率地區差異很大：西太平洋及美國為 90%，而南非為 56%。

圖 1. 主要乙型肝炎病毒基因型的地理分布和世界各地慢乙肝患病率（根據美國疾病預防與控制中心數據改編）

因此，世界各國 HBV 患病率也存在差異：45% 的 HBV 感染者生活在疾病高發(fā)地區（患病率≥8%）：包括中國、南亞、非洲大部分地區、太平洋島大部分地區，中東部分地區及亞馬遜盆地，這些地區主要是新生兒或兒童時(shí)期的感染。

得益于新生兒普遍接種疫苗，一些疾病高發(fā)國家，如中國，目前的總患病率為 7%-8%，有望在今年邁入疾病中流行地區的行列。

大于 43% 的 HBV 感染者生活在疾病中流行區域（患病率 2%-7%）：包括中西南亞、東歐、南歐、俄羅斯、中美、南美區域。在這些地區，存在包括新生兒、兒童及成人間多種傳播途徑。

剩下 12% 感染人口生活在疾病低流行地區（患病率 <2%）：包括北美、西歐、澳大利亞和日本。在這些地區，主要是青少年或成年人通過(guò)性或者不安全注射途徑感染。

移民對高收入國家的患病率產(chǎn)生顯著(zhù)影響。2012 年的一項 meta 分析顯示，移民或難民的 HBV 感染患病率為 7.2%，而他們中有免疫力的比例為 39.7%。在美國，預計新診斷的慢性 HBV 感染中約 95% 為移民。

預防

主動(dòng)免疫可以保護未暴露人群免受 HBV 感染。篩查供血者 HBsAg 以及全球范圍內實(shí)施預防措施明顯減少了院內感染的發(fā)生。在篩查過(guò)程中同時(shí)行 HBV DNA 檢測可以進(jìn)一步降低輸血相關(guān)的疾病傳播，但隨之增加的費用限制了其應用。

指導患者預防傳播，對高危人群實(shí)施篩查和疫苗接種，對新生兒實(shí)施普遍疫苗接種是預防 HBV 傳播及降低其全球疾病負擔的重要措施。

安全、有效的針對 HBV 的疫苗已于 1981 年問(wèn)世，大多數為僅表達 HBsAg 的重組 DNA 疫苗。除了單價(jià)疫苗，目前還有同時(shí)針對 HAV 的聯(lián)合疫苗，以及針對白喉、破傷風(fēng)、B 型流感嗜血桿菌的復合疫苗。直至 2011 年末，已有 180 個(gè)國家將 HBV 疫苗納入兒童計劃免疫。

新生兒急性感染 HBV 時(shí)，高達 90% 會(huì )慢性化，因此阻斷 HBV 母嬰傳播至關(guān)重要。對 HBV DNA 定量高（>10⁷ 拷貝 /ml）的母親，即便予以被動(dòng)免疫刺激劑聯(lián)合使用免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍存在一定新生兒感染的風(fēng)險。在第三妊娠期給予抗病毒治療可進(jìn)一步降低母嬰傳播的風(fēng)險。

總結—HBV 疫苗的適應證：

1、所有的新生兒 *

2、所有在出生時(shí)未接種的兒童及青少年

3、高危成人

⑴男同性戀

⑵有多個(gè)性伴侶者

⑶靜脈成癮者

⑷血液透析患者

⑸社會(huì )收容結構人員

⑹健康工作者和公共安全工作者

⑺攜帶 HBV 病毒人員的配偶、性伴侶和家庭成員

* 病毒攜帶母親的新生兒同時(shí)需給與免疫球蛋白

上述列出了推薦接種 HBV 疫苗的人群。對于免疫健全的人，約有 95% 可獲得對疫苗的應答，即抗 -HBs 效價(jià) >10 mIU/ml，預計獲得保護的時(shí)間為 15 年以上。隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)，抗 -HBs 效價(jià)逐漸下降。然而對于接種人群，少見(jiàn)或罕見(jiàn)有癥狀的急慢性感染，提示存在免疫記憶。

WHO 在 2009 年發(fā)布由預防病毒性肝炎委員會(huì )簽署的意見(jiàn)書(shū)稱(chēng)，沒(méi)有確鑿的證據證實(shí)在計劃免疫外需要加強注射。來(lái)自臺灣的數據顯示，有相當部分的人在疫苗接種后 15 年甚至更長(cháng)時(shí)間會(huì )失去對 HBsAg 的免疫記憶。

HBV 疫苗相當安全，與之相關(guān)的多發(fā)性硬化及孤獨癥并未得到完全證實(shí)，且目前的疫苗已不含硫柳汞。雖然是否需要加強注射存在爭議，但考慮到疫苗的安全性很高，對高危人群實(shí)施加強接種應當是合理的。

引入 HBV 疫苗除了帶來(lái) HBV 感染的發(fā)病率降低外，肝癌的發(fā)生率也有下降。在臺灣，兒童 HBsAg 攜帶率從 1984 年的 10% 下降至 2009 年的 0.5%，而兒童及青少年肝細胞癌的發(fā)生率也隨之下降 70%。

美國 1990 至 2006 年間急性 HBV 感染發(fā)生率下降了 81%，總體 HBsAg 攜帶率也從 0.38% 下降至 0.27%，但這種下降主要集中于兒童和青少年，而成人的攜帶率相對穩定，這可能與來(lái)自疾病流行國家慢性感染人口的移民有關(guān)。

47 個(gè)歐洲國家已采取普遍接種 HBV 疫苗的項目，其報道的感染率相近。6 個(gè)低發(fā)病率的歐洲國家（丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典、英國）采取有針對的接種策略，僅對高危人群進(jìn)行疫苗接種。對這些國家來(lái)說(shuō)，來(lái)自移民群體的水平傳播和性傳播是其主要問(wèn)題。

診斷

HBV 感染的血清學(xué)標志物包括 HBsAg、抗 -HBs、HBeAg、抗 -HBe、抗 -HBc IgM 和 IgG，其中 HBsAg 是感染的標志（圖 2，表 1）。

圖 2. 在 HBV 急性感染自然史（A）和由急性發(fā)展為慢性感染自然史（B）中 HBV 標志物的變化。（一部分患者可能在 HBV DNA 持續陽(yáng)性的情況下發(fā)生 HBeAg 向抗 -HBe 的血清學(xué)轉換）。

表 1. HBV 感染時(shí)血清學(xué)標志物的臨床意義

在急性感染階段出現 HBsAg 后的 1-2 周，伴隨著(zhù)轉氨酶水平的升高及臨床癥狀的出現，抗 HBc（同時(shí)有 IgM 和 IgG）開(kāi)始出現，其中 IgG 將持續整個(gè)慢性感染階段?？?-HBc IgM 可以在一些慢乙肝急性加重時(shí)觀(guān)察到，但比急性感染時(shí)的抗體效價(jià)低。

出現抗 -HBs 代表著(zhù)對 HBV 免疫力的建立。通過(guò)接種疫苗獲得免疫僅有抗 -HBs 陽(yáng)性，而從 HBV 既往感染恢復則還伴有抗 -HBc IgG 陽(yáng)性。

一些 HBsAg 陰性的人群抗 -HBc IgG 陽(yáng)性，但沒(méi)有抗 -HBs，這種血清學(xué)形式稱(chēng)為單獨核心抗體陽(yáng)性。單獨核心抗體陽(yáng)性的人群多曾經(jīng)暴露于 HBV，很多人肝臟可以檢測到 HBV DNA，其中一部分還可以檢測到血清 HBV DNA。這種現象被稱(chēng)為 HBV 隱匿感染。HBsAg 陰性、抗 -HBc 陽(yáng)性人群可能會(huì )在化療或免疫抑制治療時(shí)出現感染再活動(dòng)，HBsAg 再次呈陽(yáng)性。

HBeAg、抗 -HBe 過(guò)去被認為是病毒復制和傳染性的標志，目前已基本被 HBV DNA 檢測所取代。HBV DNA 是對病毒載量的直接檢測，能夠體現病毒的復制能力。目前臨床上多采用 real-time PCR 的方法進(jìn)行 HBV DNA 檢測，其檢測下限為 10-20IU/ml，線(xiàn)性范圍可達 10⁹ IU/ml。在慢乙肝的病程中，血清 HBV DNA 載量可能低至檢測不到，也可能高于 10⁹ IU/ml。

在過(guò)去幾年，定量檢測 HBsAg 的商業(yè)化試劑相繼在歐洲及很多亞洲國家獲批。HBsAg 水平與肝內共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）的轉錄活性具有相關(guān)性，尤其對于 HBeAg 陽(yáng)性患者。監測 HBsAg 可以預測對干擾素的應答，以及 HBeAg 陰性且轉氨酶正?；颊叩募膊∵M(jìn)展。

免疫致病機制

HBV 是非細胞毒性病毒，無(wú)論是肝臟損傷還是病毒的控制都有免疫參與其中，感染的臨床結局有賴(lài)于病毒復制與宿主免疫應答復雜的交互作用。

HBV 誘導的固有免疫應答較弱。急性感染的緩解主要由適應性免疫介導。獲得血清學(xué)痊愈的急性 HBV 感染者均有對 HBV 基因不同區域多個(gè)表位很強的 T 細胞應答。相反，慢性 HBV 感染患者僅對少數表位有較弱的 T 細胞應答。

有研究報道發(fā)生自發(fā) HBeAg 血清學(xué)轉換或抗病毒治療獲得病毒學(xué)應答的患者，其免疫功能有所恢復，提示抗病毒治療序貫免疫治療或許能夠增加病毒清除的機會(huì )。

對 HBV 的免疫應答可能帶來(lái)負面效應。過(guò)度激活的免疫應答可介導爆發(fā)性肝炎或伴隨著(zhù)轉氨酶突然升高的慢乙肝急性加重。

部分患者隨著(zhù)轉氨酶升高，HBV DNA 水平下降并隨之出現 HBeAg 血清學(xué)轉換（意味著(zhù)對感染肝細胞實(shí)現成功免疫清除），而部分在轉氨酶升高的同時(shí)僅有暫時(shí) HBV DNA 的下降，則意味著(zhù)免疫清除無(wú)效。轉氨酶突然再次升高增加發(fā)生肝硬化及肝細胞癌的風(fēng)險。

除了細胞免疫介導的肝內反應，體液免疫應答的不平衡導致循環(huán)免疫復合物的形成也導致了一系列肝外表現，主要有血管球性腎炎及包括結節性多動(dòng)脈炎在內的血管炎。

病毒學(xué)

HBV 屬于嗜肝 DNA 病毒科，是一個(gè)部分雙鏈 DNA 病毒，全長(cháng)約 3200 個(gè)堿基對。HBV 的轉錄模板為 cccDNA，主要以微小染色體的形式存在于肝細胞內，保持 cccDNA 池的穩定對病毒的持續感染非常重要。HBV 的復制涉及將前基因組 RNA 逆轉錄為 HBV DNA，而逆轉錄酶易錯配且突變率高。HBV 進(jìn)入肝細胞的受體是鈉 - 牛黃膽酸多肽。

HBV 最常見(jiàn)的突變包括產(chǎn)生一個(gè)終止密碼子的前 C 區域 1896 位點(diǎn)的單突變，以及減少了前 C 區 RNA 轉錄的 BCP 區 1762/1764 雙突變。這些突變或終止或下調 HBeAg 的產(chǎn)生，但不影響病毒的復制能力，導致了 HBeAg 陰性的慢性 HBV 感染。前 C 及 BCP 啟動(dòng)子突變可單獨出現，也可一起出現。

這些 HBeAg 陰性突變的地理分布與它們相關(guān)的基因型有關(guān)。HBV 病毒至少可以被分為 A-J 10 個(gè)基因型。A 基因型在北美、北歐及非洲常見(jiàn)，B 和 C 基因型主要分布在亞洲，而 D 基因型主要分布在地中海國家、中東及印度（圖 1）。HBV 基因型可以影響疾病的預后及其對干擾素的應答。

自然史

急性 HBV 感染是否出現癥狀及其臨床結局取決于感染時(shí)的年齡。嬰幼兒感染時(shí)大多沒(méi)有癥狀，而接近 70% 的成年人有亞臨床或無(wú)黃疸型肝炎癥狀，30% 表現為黃疸型肝炎。不足 1% 的成人急性 HBV 感染可能進(jìn)展為爆發(fā)性肝炎，不進(jìn)行肝移植的死亡率接近 80%。

在 HBV 暴露后 2-10 周，血清即可檢出 HBsAg，而在 4-6 個(gè)月時(shí)才有臨床癥狀的表現及轉氨酶的升高。對于恢復的患者，抗 -HBs 往往在 HBsAg 血清學(xué)清除前后數周出現（圖 3）。HBsAg 持續陽(yáng)性超過(guò) 6 個(gè)月被定義為慢乙肝感染。

圖 3. 慢乙肝自然史示意圖

在嬰兒期及兒童早期獲得的 HBV 感染主要表現有 HBeAg 陽(yáng)性、病毒載量極高（>10⁷ IU/ml）、轉氨酶正常、肝組織學(xué)炎癥和纖維化程度輕微（圖 3、表 3），同時(shí) HBsAg 的水平也很高（>10⁵ IU/ml）。

這一階段可持續 20-40 年，疾病極少進(jìn)展，而 HBeAg 血清學(xué)轉換率極低。此時(shí)病毒水平很高卻沒(méi)有相應肝臟疾病表現是免疫耐受的結果：可能是由于胎兒時(shí)期暴露于宮內 HBeAg 導致針對 HBV 的 T 細胞克隆清除。

表 2 . 慢乙肝感染的不同階段

若免疫清除失敗，轉氨酶持續或反復升高，則發(fā)生肝硬化及肝細胞癌的風(fēng)險增加。C 基因型患者 HBeAg 血清學(xué)轉換較其他基因型晚，或許可以解釋 C 基因型感染患者肝細胞癌發(fā)生率更高。

失去免疫耐受觸發(fā)疾病進(jìn)入第二階段或免疫清除期（HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝感染，圖 3，表 2），表現為 HBV DNA 的下降和轉氨酶的升高。HBsAg 水平也有下降（10³-10⁴ IU/ml）。大約 10-20% 的患者將在 1 年內清除 HBeAg 并產(chǎn)生抗 -HBe，也就是發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉換。

成功發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉換、HBV DNA 被抑制及轉氨酶水平正常標志著(zhù)疾病進(jìn)入非活動(dòng)期，此時(shí) HBV DNA 水平趨向很低水平（通常 <2000IU/ml）甚至檢測不到，而 HBsAg 水平也逐漸下降至 10²-10³ IU/ml。

相比于較晚發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉換，在 30 歲之前轉換者肝細胞癌發(fā)生率更低，長(cháng)期生存情況更好。

自發(fā)性 HBsAg 血清學(xué)清除率約為 0.5%-1%/ 年。在非活動(dòng)期 HBsAg 低于 1000 IU/ml 的患者更易發(fā)生自發(fā)性 HBsAg 的清除。相比于 50 歲之后清除 HBsAg、已經(jīng)發(fā)生肝硬化或者有 HCV 共感染的患者，在 50 歲之前且未發(fā)展到肝硬化時(shí)清除 HBsAg 的患者預后最好。

大約 20%-30% 患者將經(jīng)歷 HBV 再活動(dòng)，表現為在 HBeAg 血清學(xué)轉換后 HBV DNA 再次升高和（或）ALT 升高。這些患者處于 HBeAg 陰性慢乙肝階段，大多數可檢出前 C 區或（和）BCP 區突變。HBeAg 陰性肝炎活動(dòng)患者肝硬化及肝細胞癌發(fā)生率增加，而維持在非活動(dòng)期的患者預后更好。

總體而言，圍生期感染 HBV 的人群中約 40% 的男性和 15% 的女性將死于肝硬化或肝細胞癌。

在臺灣一項基于人群的研究中，3342 名未經(jīng)治療的非肝硬化 HBsAg 陽(yáng)性人群，其肝硬化的發(fā)生率為 838.1/10 萬(wàn)（人年），肝細胞癌為 306.3/10 萬(wàn)（人年）。在發(fā)生肝硬化的人群中，肝細胞癌的發(fā)生率可高達 8000 例 /10 萬(wàn)（人年）。

相比于亞洲人，白種人慢乙肝患者肝細胞癌的發(fā)生率更低。一項總結了全球研究的綜述估計 HBsAg 陽(yáng)性的肝硬化患者肝細胞癌的發(fā)生率為 2%-3%，而無(wú)肝硬化的患者則小于 1%。

大部分 HBV 相關(guān)肝細胞癌是在肝硬化的基礎上發(fā)生，但也有 20% 的例外。肝細胞癌發(fā)生的危險因素是多種多樣的（panel 2），咖啡似乎是一個(gè)保護性因素。

總結—肝細胞癌相關(guān)的危險因素：

1、宿主因素

⑴年齡大于 50 歲

⑵男性

⑶肝硬化

⑷肝細胞癌家族史

⑸非洲或者亞洲人種

⑹肥胖

⑺糖尿病

2、病毒因素

⑴HBV 高復制水平

⑵基因型（C>B）

⑶BCP 區變異

3、環(huán)境因素

⑴HCV 或 HDV 共同感染

⑵酒精

⑶黃曲霉素

亞洲的大規?？v向研究提示 HBeAg 及高病毒載量是肝硬化及肝細胞癌的危險因素。這些研究還提示 C 基因型（相比于 B 基因型）、BCP 區突變與肝細胞癌之間的相關(guān)性。

然而，這些研究?jì)H納入了 30-65 歲患者并排除了成年期感染 HBV 的患者，因此不能推斷年輕亞洲患者的情況。HBeAg 陰性且 HBV DNA 水平低于 2000 IU/ml 患者發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險降低，尤其是對于 HBsAg 水平也低的患者。

治療

1、概述

對于超過(guò) 95% 免疫健全的成年人，急性 HBV 感染是一個(gè)自限性的過(guò)程。因此以支持治療為主，僅病程延長(cháng)或急性重型肝炎需要抗病毒治療。

慢乙肝的管理應包括對 HBV 復制狀態(tài)的評估，篩查 HIV、HCV、HDV 合并感染及評估肝病的嚴重程度。評估肝病的嚴重程度主要通過(guò)臨床評價(jià)、血常規、肝酶分析及肝組織學(xué)評價(jià)。

目前非侵入性方法（血液檢查和肝纖維化檢查）逐漸發(fā)展，可完全或越來(lái)越多的取代肝組織活檢。盡管結果充滿(mǎn)希望，這些方法在臨床應用前仍需要進(jìn)一步評估。

非侵入性檢查在排除轉氨酶正?；颊唢@著(zhù)肝纖維化時(shí)非常實(shí)用，因為從風(fēng)險利益權衡，對這些患者而言，活檢并不是最佳選擇。換言之，肝活檢對轉氨酶輕度升高或者波動(dòng)的患者非常重要，這決定著(zhù)他們是否需要抗病毒治療。

應當為患者提供阻斷傳播的方法及改變生活方式的建議，例如限制飲酒以減少肝臟損傷的風(fēng)險。應當對患者進(jìn)行疾病預后、治療選擇和長(cháng)期監測重要性的教育。

應當對年齡大于 40 歲、有肝硬化或者肝細胞癌家族史的患者行超聲及甲胎蛋白的檢查。在抗病毒治療過(guò)程中應繼續監測肝細胞癌的相關(guān)指標，因為即使獲得病毒學(xué)應答，這些患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險依然存在。

抗病毒治療的主要目標是 HBV 復制和肝臟炎癥的持續抑制，進(jìn)而阻止疾病向肝硬化、肝細胞癌進(jìn)展。

對治療的應答應該通過(guò)生化學(xué)（轉氨酶正?；?、病毒學(xué)（將 HBV DNA 抑制在敏感 PCR 方法檢測不到）、血清學(xué)（HBeAg 或 HBsAg 清除并發(fā)生抗 -HBeAg、抗 -HBsAg 血清學(xué)轉換）和組織學(xué)（肝活檢炎癥減輕，纖維化無(wú)進(jìn)一步惡化）來(lái)判斷。

七種抗病毒藥物已被批準用于慢乙肝治療：2 種干擾素α（普通和聚乙二醇干擾素），以及 5 種核苷（酸）類(lèi)似物（拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定及替諾福韋酯）。

2、干擾素

干擾素既有抗病毒作用又有免疫調節作用，以皮下注射方式給藥。干擾素的副作用很多，包括流感樣癥狀、乏力、骨髓抑制、抑郁、加重或誘發(fā)自身免疫性疾病。干擾素禁用于肝衰竭患者，對代償期肝硬化患者也需慎重。

無(wú)論是否與拉米夫定聯(lián)用，對 HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝患者，1 年療程的聚乙二醇干擾素可獲得 29%-32% 的 HBeAg 血清學(xué)轉換，在完成治療后的 24 周內，3%-7% 的患者可清除 HBsAg。隨訪(fǎng)期間，80% 的患者可維持 HBeAg 血清學(xué)轉換，A 基因型患者中 58% 可獲得 HBsAg 清除，而其他基因型感染已發(fā)生 HBeAg 血清學(xué)轉換的患者有 11% 可清除 HBsAg。

對于 HBeAg 陰性的患者，無(wú)論是否與拉米夫定聯(lián)用，經(jīng) 1 年聚乙二醇干擾素治療，25% 的患者可獲得持續應答，即轉氨酶水平正常，HBV DNA 抑制在 10 000 IU/ml 以下，在完成治療后的 3 年內，9% 的患者可清除 HBsAg。

聯(lián)合拉米夫定并不能提高干擾素治療的應答。

HBeAg 陽(yáng)性患者應答的預測因素包括治療前高的轉氨酶水平、低的 HBV DNA 水平以及 A 基因型感染。2013 年的一項研究顯示治療過(guò)程中 HBsAg 的下降是干擾素治療一個(gè)很強的預測因素，但不同基因型停藥的原則有所不同。

對 HBeAg 陰性的患者，沒(méi)有很好的治療前可預測治療應答的指標，但是在治療的前 12-24 周 HBsAg 水平的下降是持續應答的預測因素。部分研究還報道干擾素λ3/IL28B 基因多態(tài)性可預測應答，但非所有研究都有一致的結論。

3、核苷（酸）類(lèi)似物

核苷（酸）類(lèi)似物主要作用機制是抑制前基因組 RNA 逆轉錄為 HBV DNA，對 cccDNA 無(wú)直接作用，因此停藥后容易出現病毒再次復制。

對于 HBeAg 陽(yáng)性的患者，治療 1 年 21%-76% 患者 HBV DNA 可低至檢測不到，41%-77% 的患者轉氨酶水平恢復正常，HBeAg 血清學(xué)轉換率為 12%-22%，而僅有 0-3% 患者可清除 HBsAg。延長(cháng)療程至 4-5 年 HBeAg 血清學(xué)轉換可提升至 31%-48%，而 HBsAg 清除率增加并不明顯（0-10%）。

對 HBeAg 陰性的患者，經(jīng)過(guò) 1 年核苷（酸）類(lèi)似物的治療，51%-93% 的患者 HBV DNA 可低至檢測不到，62%-78% 的患者轉氨酶正常，而 HBsAg 的清除率小于 1%。延長(cháng)治療至 4-5 年 67%-99% 的患者可維持病毒抑制，HBsAg 的清除率仍然很低（0-5%）。

早期核苷（酸）類(lèi)似物主要的缺陷在于耐藥發(fā)生率高，然而新藥恩替卡韋和替諾福韋酯，耐藥率已經(jīng)很低（經(jīng)過(guò) 5 年的治療分別為 1.2% 和 0）。

耐藥主要是由于耐藥突變株的選擇，表現為 HBV DNA 水平的升高，可導致轉氨酶的迅速升高并發(fā)生肝衰竭?；颊唧w內病毒一旦對一種藥物耐藥，其對具有交叉耐藥位點(diǎn)的其他藥物耐藥的風(fēng)險也增加。因此，初治藥物的選擇對預防多耐藥非常關(guān)鍵。

核苷（酸）類(lèi)似物口服給藥，每日一次，腎功能不全時(shí)需要調整劑量?？傮w而言，這類(lèi)藥物非常安全，但替比夫定有引起肌病及神經(jīng)病的報道，而阿德福韋酯及替諾福韋酯有腎毒性及腎小管損傷。這些不良反應并不常見(jiàn)，可能隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)發(fā)生率增加。

治療前轉氨酶水平高是 HBeAg 陽(yáng)性患者應答的預測因素。對轉氨酶水平正?；蜉p度升高的 HBeAg 陽(yáng)性患者，其 HBV DNA 檢測不到率及 HBeAg 血清學(xué)轉換率均低。而對 HBeAg 陰性的患者，包括 HBV 基因型及宿主 IL28B 基因型均不能預測其對治療的應答。

除了減輕肝臟的炎癥，長(cháng)期抗病毒治療還可以逆轉肝纖維化。

在 1 項有治療前后肝活檢對照的 5 年替諾福韋酯治療的研究中，348 例患者中的 176 例（51%）Ishak 纖維化評分下降 1 分以上（范圍：0-6），96 例基線(xiàn)診斷肝硬化的患者，71 例（74%）治療期末不足肝硬化診斷標準。

其他核苷（酸）類(lèi)似物治療也有肝纖維化 / 肝硬化逆轉的報道。在一項雙盲、隨機、安慰劑對照的拉米夫定的研究提示抗病毒治療可改善長(cháng)期預后：651 例進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化且 HBV DNA 水平高的患者經(jīng)過(guò) 32 周，治療組 7.8% 患者疾病進(jìn)展，3.9% 發(fā)生肝細胞癌，而對照組的比例分別為 17.7% 和 7.4%。

其他抗病毒治療的臨床研究也提示可以降低肝細胞癌發(fā)生率。然而，對于進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化的患者，即使病毒復制被完全抑制或發(fā)生 HBsAg 血清學(xué)清除，其發(fā)生肝細胞癌的風(fēng)險始終存在。

4、治療時(shí)機

目前的抗病毒治療僅能抑制病毒復制，不能完全清除病毒。為了維持病毒復制，大多數患者需要長(cháng)期治療。在美國、歐洲、亞太肝病協(xié)會(huì )的指南中推薦對于威脅生命的肝病盡早啟動(dòng)抗病毒治療，例如急性肝衰竭，失代償期肝硬化，慢乙肝急性加重。所有指南均推薦代償期肝硬化患者啟動(dòng)治療而不需要考慮轉氨酶水平，但作為開(kāi)始治療的 HBV DNA 截斷值存在差異。

對于無(wú)肝硬化的患者，所有的指南建議在 HBV DNA 載量高于 20 000 IU/ml，轉氨酶持續升高或有組織學(xué)證據證實(shí)中至重度炎癥或纖維化時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療。指南推薦的啟動(dòng)抗病毒治療的病毒量為 2000 至 20 000 IU/ml 不等，轉氨酶水平也存在 1 倍還是 2 倍正常上限的差異。

所有的指南建議做出治療的決定需要考慮患者年齡（較低的年齡界限為 40 歲）、HBeAg 狀態(tài)、肝細胞癌的家族史、工作需要（如處于易暴露環(huán)境的健康工作者）、計劃生育、和患者偏好。

一些研究認為轉氨酶正?；颊咭部赡苡懈卫w維化，尤其是對于轉氨酶處于正常高值，且 HBV DNA 水平高（>10000 IU/ml），或者年齡大于 40 歲的患者。指南推薦這些患者行肝活檢，如果有中至重度肝臟炎癥或纖維化，應啟動(dòng)抗病毒治療。

HBV 再活動(dòng)可導致肝臟炎癥甚至肝衰竭，為了預防 HBV 再活動(dòng)，指南同時(shí)推薦對 HBsAg 陽(yáng)性患者即將接受免疫抑制治療時(shí)予預防性抗病毒治療。

對于 HBsAg 陰性但抗 -HBc 陽(yáng)性的患者，如果計劃接受強免疫抑制劑（抗 -CD20）或造血干細胞移植前清髓時(shí)，也應當接受預防性抗病毒治療，以預防 HBsAg 再次出現。

對于高病毒載量母親生育的子女即使進(jìn)行被動(dòng)、主動(dòng)免疫預防，其感染的風(fēng)險始終存在，因此指南推薦妊娠期給予低耐藥率、安全性好的核苷（酸）類(lèi)藥物，如替諾福韋酯，來(lái)減少母嬰傳播的風(fēng)險。然而，對于啟動(dòng)抗病毒治療的 HBV DNA 的界值尚無(wú)一致的標準。

選擇一線(xiàn)治療方案需要考慮藥物的安全性和有效性、耐藥、花費以及患者意愿。干擾素治療的主要優(yōu)點(diǎn)在于療程有限，HBeAg 和 HBsAg 清除率高，尤其是對于 A 基因型的 HBeAg 陽(yáng)性患者。然而，干擾素需要注射給藥，且副作用多，而核苷（酸）類(lèi)似物通過(guò)口服給藥，耐受良好，但大部分患者需要終生服藥。

指南推薦聚乙二醇干擾素、恩替卡韋或者替諾福韋酯作為一線(xiàn)治療。無(wú)論是 HBeAg 陽(yáng)性還是陰性的患者，所有指南均推薦聚乙二醇干擾素療程為 48-52 周。對核苷（酸）類(lèi)藥物治療，指南建議 HBeAg 陽(yáng)性的患者在 HBeAg 血清學(xué)轉換后鞏固治療 6-12 周后可以考慮停藥。

根據美國肝病協(xié)會(huì )和歐洲肝病協(xié)會(huì )的指南，HBeAg 陰性的患者在清除 HBsAg 后才可以停藥。而從花費的角度考慮，亞太肝病協(xié)會(huì )建議 HBeAg 陰性患者在 HBV DNA 持續低于檢測下限 2 年后可以考慮停藥。

然而，在 2013 年的一項研究中，符合這個(gè)標準停藥的患者有 45% 出現了臨床復發(fā)，另有 13% 在停藥后 1 年內即出現病毒反彈。

對治療前已有肝硬化的患者，所有的指南建議核苷（酸）類(lèi)藥物終生服用。不考慮疾病狀態(tài)及治療方案，所有患者在停止治療后均應當密切監測，一旦出現病毒反彈伴隨轉氨酶升高，可以立即再次啟動(dòng)治療。

盡管在疫苗和治療上均取得很大進(jìn)步，由于部分國家疫苗的覆蓋率仍偏低，以及很多感染的患者不能得到診斷，全球 HBV 疾病負擔仍然沉重。教育公眾和健康工作者提高意識，采取創(chuàng )新策略克服診斷、護理和治療的障礙應答與開(kāi)發(fā)新的治療協(xié)同起來(lái)，才能實(shí)現持久控制 HBV 的目標。

WHO 重申要關(guān)注病毒性肝炎，為受 HBV 影響更重的發(fā)展中國家帶來(lái)希望。全球基金支持下抗艾滋、結核和瘧疾項目的成功案例可以擴展借鑒。發(fā)展新的治療方法以提高 HBsAg 的清除率、獲得病毒學(xué)治愈將極大的增加對治療的接受程度。