【摘要】  目的了解非洲瘧疾的高發(fā)病率及臨床特點(diǎn)，提高赴非洲工作的醫務(wù)人員診治非洲瘧疾的警覺(jué)性，防止輸入性瘧疾在國內的傳播。方法對赴非洲加蓬醫療隊工作4年期間5 042例內科門(mén)診瘧疾占內科門(mén)診病例的比率、臨床表現，不同藥物治療方案的療效進(jìn)行觀(guān)察、統計。結果加蓬全年均有瘧疾傳播，瘧疾在內科門(mén)診發(fā)病比率年平均是17.5%，發(fā)病比率逐月有所不同。絕大多數病例缺如典型的、規則的間歇性發(fā)作，其來(lái)勢兇猛，不規則持續發(fā)熱，體溫在38.5～39.9℃者占72%。除發(fā)熱外其臨床表現多樣化，涉及胃腸型、黃疸肝炎型、腎炎型、肺型、厥冷型等。以青蒿素為基礎的聯(lián)合藥物是治療非洲瘧疾的最佳方案。結論非洲瘧疾絕大多數是惡性瘧，且發(fā)病率很高，發(fā)熱不規則，臨床表現多樣化。赴非洲工作的醫務(wù)人員對此必須充分認識，采用最佳治療藥物，否則極易貽誤病情，同時(shí)應時(shí)刻防止輸入性瘧疾在國內傳播。

【關(guān)鍵詞】  非洲瘧疾不規則發(fā)熱臨床表現多樣化診斷治療

瘧疾是全球，尤其是非洲極為關(guān)注的一種常見(jiàn)的，威脅生命的傳染病?，F在全球每年有5億多人罹患急性瘧疾，導致100多萬(wàn)人死亡，其中絕大多數發(fā)生在非洲［1］。我國自上世紀60年代初，開(kāi)始向非洲諸國派遣數十支援助醫療隊，這其中不乏首次赴非洲工作的醫務(wù)人員，因此了解非洲瘧疾的流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)，對更好地在非洲開(kāi)展醫療工作和防止輸入性瘧疾在國內傳播都是極為必要的。

　　1  資料和方法

　　1.1  資料  2003年10月～2007年10月，4年期間在非洲加蓬共和國醫院內科門(mén)診診治的5 042例瘧疾病例。

　　1.2  方法  5 042例病例（男2 183例，女2 859例）中4 741例厚血片鏡檢瘧原蟲(chóng)陽(yáng)性，占總病例的94%。其中952例是重復血檢2～3次后鏡檢瘧原蟲(chóng)陽(yáng)性，占總鏡檢陽(yáng)性病例的20%。收集內科門(mén)診病例資料，包括瘧疾在內科就診病例中比率及其發(fā)病的季節分布，臨床主要表現，治療方案和效果進(jìn)行統計分析。301例（6%）鏡檢陰性者其臨床表現和診斷性治療的療效均支持瘧疾診斷，故收集在本文資料中。

　　2  結果

　　2.1  瘧疾內科門(mén)診的發(fā)病比率  加蓬共和國位于撒哈拉以南非洲大陸，是瘧疾傳播的重疫區，全年任何月份均有瘧疾傳播。4年累計內科門(mén)診病例28 864例，其中瘧疾病例5 042例，平均瘧疾占內科門(mén)診就診病例的17.5%。

　　2.2  瘧疾發(fā)病的季節分布  加蓬一年分兩季，雨季和旱季。每年5月中旬至9月底為旱季，天氣涼爽，瘧疾發(fā)病率低，其余月份為雨季，氣溫高，悶熱，瘧疾發(fā)病率高。1～5月瘧疾占內科病例的比率均高于20%，6～10月占15%以下。詳見(jiàn)表1。2005年10月～2007年9月就診病例比上兩年少，瘧疾959例，仍占內科門(mén)診病例5.387例的17.8%（期間因醫院維修停診一年多，少數患者去醫療隊駐地就診所致）。

　　2.3  血檢瘧原蟲(chóng)的蟲(chóng)種分類(lèi)  對血檢瘧原蟲(chóng)陽(yáng)性的612例病例鏡檢做蟲(chóng)種分類(lèi)。其中惡性瘧原蟲(chóng)單一感染和惡性瘧原蟲(chóng)與間日瘧或三日瘧混合感染共557例，占分類(lèi)總例數的9%。

　　2.4  臨床主要表現

　　2.4.1  發(fā)熱和寒戰  以發(fā)熱之外的其他癥狀來(lái)就診者，如頭痛、乏力、惡心、腹瀉及類(lèi)似感冒的其他癥狀共295例，占總瘧疾病例的6%。這些病例雖然體溫不高但均有不同程度的畏寒，同時(shí)幾乎都有瘧疾感染史。

　　表1  門(mén)診瘧疾發(fā)病逐月分布及其在內科門(mén)診病例中的比率（略）

　　注:2003年10月～2005年9月的統計資料   

　　其余所有病例（除5例極危重的厥冷型瘧疾）均有發(fā)熱和寒戰。所有發(fā)熱均為持續不規則發(fā)熱，而并非國內間日瘧或三日瘧那種典型的、規則的間歇性發(fā)作。其中熱度<38.5℃者1 175例（占25%），38.5～39.9℃者3 410例（占72%），≥40℃者157例（占3%）。

　　2.4.2  多汗  幾乎所有病例都有不同程度的多汗或大汗，許多患者在發(fā)熱前或體溫正常后3～5d仍有多汗的表現。

　　2.4.3  貧血  2 392例（占總例數47%）有不同程度的貧血。

　　2.4.4  脾腫大  脾腫大診斷以臨床觸診為準，其陽(yáng)性率肯定低于實(shí)際陽(yáng)性率。5 042例患者觸診脾腫大920例，陽(yáng)性率18.2%，其中輕度腫大，質(zhì)軟或中度者492例（9.8%），近于臍線(xiàn)腫大，質(zhì)硬者302例（6%），超過(guò)臍線(xiàn)的巨脾者126例（2.5%）。

　　2.4.5  臨床表現特殊類(lèi)型者  計有131例占病例總數的2.6%，其分型主要表現詳見(jiàn)表2。

　　表2  特殊類(lèi)型瘧疾患者的臨床表現（略）

　　2.5  治療藥物方案和效果

　　2.5.1  單一藥物治療  2003年10月～2004年1月，采用單一藥物先后治療513例（10%），使用的主要藥物是：(1)青蒿素藥物（治療305例）:①青蒿琥酯（ARTESUNATE）片劑50mg/片，針劑60mg/支,首日100mg Bid，第2～5d 100mg QD。重癥者首日也可使用針劑靜脈注射，即60mg粉針劑用5% NaHCO3  1ml溶解，然后用5%葡萄糖注射液5ml稀釋后，靜脈緩慢注射，4h后可再次使用。第2～5d口服100mg QD。②雙氫青蒿素（科泰新）（COTECXIN）片劑60mg/片,首日120mg QD，第2～7d 60 mg QD。③蒿甲醚注射劑（ARTEMETHER）80mg/支,首日240～320mg肌肉注射，第2～3d 160mg肌肉注射。用上述任何一種藥物，除8例（2.6%）危重者癥狀未能緩解，3d內再次復診，其他病例均癥狀消失，體溫正常。門(mén)診隨訪(fǎng)有39例（12.8%）用藥后有惡心、嘔吐、胃部不適、頭痛等癥狀，其他病例無(wú)明顯不良反應。305例中102例（占33%）于3周內再次因瘧疾復診，血檢瘧原蟲(chóng)再次陽(yáng)性。(2)QUINIMAX（治療208例）:此藥是法國生產(chǎn)的4氨基奎啉類(lèi)復方制劑。片劑500mg/片。針劑250mg/支，100mg/支。500mg Bid口服3d。重癥者500～750mg針劑放在5%葡萄糖注射液500ml靜脈輸入，每天一次，3～5d。
    
　　用此藥幾乎所有患者均有惡心，嘔吐，周身乏力，頭暈等明顯不良反應，嚴重者外周血白細胞減少（3例）。208例中有46例（占22%）因副作用明顯而中斷治療，凡能堅持治療者其臨床癥狀均消失。3周內再次因發(fā)熱復診者15例（占9%）。

　　2.5.2  以青蒿素為基礎的聯(lián)合藥物治療  2004年2月以后開(kāi)始使用聯(lián)合藥物治療4 317例，占總病例的85.6% 。使用兩種藥物，即ARSUCAM和COARTEM。這是WHO目前推薦在非洲的首選抗瘧藥，兩藥均為青蒿素制劑和阿莫地喹的組合口服劑，可任選一種藥物治療。
    
　　ARSUCAM服法，每次2片白色藥片（ARTESUNATE 100mg）和2片黃色藥片阿莫地喹（AMODIAQUINE 306mg），每日2次，連服3d。COARTEM服法,首日4片Bid，第2～3d 4片QD。重癥患者兩種藥物都要延長(cháng)治療到第5d或者第7d，也可以在口服劑的同時(shí),視病情而給予靜脈注射青蒿素琥酯粉針劑和靜脈點(diǎn)滴Quinimax。
    
　　3年多使用聯(lián)合藥物治療，所有病例癥狀都消失，療效滿(mǎn)意。不良反應不明顯，和單一使用青蒿素類(lèi)藥物相似，用藥依從性好。3周內因發(fā)熱復診者229例（占5.3%）。
    
　　青蒿素類(lèi)藥物在體內吸收快，分布廣泛。在紅細胞內及腦、肝、腎、腸等臟器內濃度都較高，同時(shí)不良反應小，用藥依從性好。它可很快控制瘧疾的急性癥狀，尤其適用于腦型等各種危重病例使用，90%以上患者在用藥48h內退熱，原蟲(chóng)血癥消失。但由于此類(lèi)藥物的半衰期短（僅30min），有約50%的原蟲(chóng)血癥消除是短暫的，會(huì )有部分病例在短期內惡性瘧復燃。4氨基喹啉類(lèi)的阿莫地喹的半衰期長(cháng)達5d左右，這有助于原蟲(chóng)血癥的真正消除，達到根治。兩藥的聯(lián)合使用可達到快速控制癥狀，徹底根治的目的，同時(shí)劑量小，用藥時(shí)間短，不良反應小，產(chǎn)生抗藥性的可能性也小。

　　2.5.3  其它  其余212例（占4.2%），有5例厥冷型因病情危重喪失治療機會(huì )死亡，16例因病情重且有合并癥而轉到當地中心醫院住院治療，另外191例，使用其他藥物治療，未作統計。

　　3  討論

　　3.1  非洲瘧疾疫情非常嚴峻，是造成非洲兒童死亡的主要殺手  2005年5月4日健康報報道“全球每年上百萬(wàn)人死于瘧疾，非州抗瘧工作任重道遠”。提到非洲每年有100萬(wàn)名5歲以下兒童死于瘧疾，相當于每半分鐘就有一名兒童被奪去生命。據肯尼亞衛生部門(mén)統計，在醫院治療病人中有40%是瘧疾患者，平均每天有90名5歲以下兒童死于這種疾病。
    
　　2007年3月29日“第60屆世界衛生大會(huì )”秘書(shū)處的報告提到，全球每年有超過(guò)30億人面臨感染瘧疾的危險，并且有5億多人罹患急性疾病，導致100多萬(wàn)人死亡。此外，每年有超過(guò)1.25億無(wú)免疫力的旅行者訪(fǎng)問(wèn)瘧疾流行國家，其中1～3萬(wàn)人感染該病。…它是兒童和孕婦貧血以及低出生體重，早產(chǎn)和嬰兒死亡的一個(gè)主要原因。在非洲流行國家所有門(mén)診人次的25%～35%，住院人次的20%～45%和醫院死亡的15%～35% 是瘧疾造成的［2］。
    
　　本文統計顯示四年平均瘧疾占內科門(mén)診病例比率的17.5%，發(fā)病比率很高，而且全年各月均有發(fā)病。文獻報道瘧疾在兒科就診病例所占比率更高，可達50%。疫情要求我們赴非洲工作的醫務(wù)人員必須高度重視瘧疾，對相關(guān)就診者應作瘧疾的有關(guān)檢查，以防止漏診，誤診。另外，隨著(zhù)我國國際交往增多，流動(dòng)人口劇增，有關(guān)部門(mén)必須加強瘧疾的國際監測，預防輸入性瘧疾在國內的傳播［3］。

　　3.2  文獻報道非洲瘧疾絕大多數是惡性瘧  惡性瘧原蟲(chóng)存在于85%～95%的非洲瘧疾感染者，而三日瘧、間日瘧和卵形瘧單獨感染則非常少見(jiàn)［4］。“第60屆世界衛生大會(huì )”文件中也提到，…在撒哈拉以南非洲，惡性瘧原蟲(chóng)造成絕大多數感染…［2］。本文對612例鏡檢瘧原蟲(chóng)陽(yáng)性者進(jìn)一步做蟲(chóng)種分類(lèi)，其中91%（557例）有惡性瘧原蟲(chóng)，與文獻報道一致。這有助于我們深入了解非洲瘧疾，并合理選擇治療藥物。

　　3.3  必須多次血檢查找瘧原蟲(chóng)  惡性瘧疾的紅細胞內期裂體增殖多在內臟微血管內進(jìn)行，這既導致內臟損害、器官組織缺氧壞死，也引致惡性瘧外周血瘧原蟲(chóng)檢出率必然較低［4,5］。本文952例是2～3次鏡檢后，瘧原蟲(chóng)才陽(yáng)性的，不能以一次血檢陰性除外瘧疾診斷。放棄多次查血會(huì )使近20%瘧疾漏診。

　　3.4  必須了解非洲惡性瘧的臨床特點(diǎn)

　　3.4.1  熱型不規律  非洲瘧疾其熱型不呈現寒戰、發(fā)熱、大汗等典型的、有規律的間歇發(fā)作，而常常是連續的持續高熱數天。經(jīng)驗不足的醫生對此很難理解，極易誤診，治療不及時(shí)。
    
　　非洲瘧疾熱型不典型，不規則的原因是：惡性瘧疾熱型本身就不規則；患者在重疫區可能為同種瘧原蟲(chóng)的二重甚至三重感染；患者是不同瘧原蟲(chóng)的混合感染；瘧疾同時(shí)合并其他感染；新感染者由于瘧原蟲(chóng)發(fā)育先后不齊；患者多次感染后機體產(chǎn)生了一定的免疫力等等諸多因素所致［4,6］。

　　3.4.2  臨床表現多樣化  由于惡性瘧引起多臟器損害，因此臨床表現多樣化。本文列舉了我們所見(jiàn)到的典型其他臨床表現。除5例厥冷型外其他各型愈后均理想，關(guān)鍵在于診斷治療及時(shí)，理解惡性瘧引起的多臟器損害，未被表面的臨床表現所蒙蔽，在緊緊抓住病因治療的同時(shí)，針對各型特點(diǎn)給予相應其他治療。惡性瘧在發(fā)熱期表現為血管擴張，周?chē)軘U張常伴有低血壓，中心靜脈壓降低與醛固酮的排出量增加，這些均提示血管通透性增加，并可導致血液濃縮，血黏度增加，毛細血管阻塞和血管內凝血，從而減少腦、腎、肝、脾的血液灌注量；造成這些器官組織缺氧和壞死［5,7］。缺乏對惡性瘧因多臟器損害而臨床表現多樣化的認識，也是非洲瘧疾誤診的常見(jiàn)原因。

　　3.5  選擇正確的聯(lián)合用藥治療  聯(lián)合用藥是非常必要的。世衛大會(huì )文件中明確指出，以青蒿素為基礎的聯(lián)合藥物現已被推薦為，無(wú)并發(fā)癥惡性瘧疾目前最佳的治療。…迄今為止，67個(gè)國家已采納以青蒿素為基礎的聯(lián)合藥物治療，并且16個(gè)國家不允許單一藥物抗瘧疾治療的市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)［2］。本文85.6%的病例采用WHO推薦的聯(lián)合用藥方案，療效表明其急性癥狀控制快，根治率高，藥物不良反應小，患者用藥依從性好，療效滿(mǎn)意。由于非洲醫療條件簡(jiǎn)陋，醫療工作繁重，更全面的檢查是不可能做到的，因此顯得資料不夠豐滿(mǎn)充實(shí)，然而大量的臨床第一手資料，也足以幫助我們解釋一些問(wèn)題了。

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