根據世界衛生組織透露，此次西非埃博拉疫情的實(shí)際死亡率可能高達 70%。除了病毒本身的因素，并發(fā)癥也是導致死亡不容忽視的原因。

近日，德國漢堡成功救治了一名在西非感染的危重埃博拉患者，該患者在病程中先后出現膿毒血癥、呼吸衰竭及腦病，但最終在及時(shí)有效的治療下得以康復。該病例報道于 2014 年 10 月在 NEJM 上在線(xiàn)發(fā)表，現將全文編譯如下：

自 2013 年 12 月以來(lái)，以幾內亞、塞拉利昂、利比里亞為中心，扎伊爾埃博拉病毒（EBOV）以前所未有的規模在西非爆發(fā)。當前的流行已導致當地的公共衛生緊急事件，健康工作者的高感染率更是為疫情的惡化雪上加霜，更何況健康工作者中有相當數量的死亡病例。

一些國際健康工作者已被撤離到位于歐洲和美國的專(zhuān)科治療中心。本文中轉移到本隔離中心的患者是 WHO 在塞拉利昂工作的流行病學(xué)專(zhuān)家，應 WHO 的要求空運至此。本隔離單元為高度傳染性疾病治療單元（UTHCI），感染控制等級等同于生物安全 4 級實(shí)驗室。

病史及入院情況

患者男，36 歲，起病第 1 天（2014 年 8 月 18 日）出現精神不振、頭痛、肌肉及關(guān)節痛。第 2 天，患者出現發(fā)熱，予經(jīng)驗性抗瘧治療。第 2 天至第 6 天，患者均接受了頭孢他啶的治療。

第 6 天，患者 RT-PCR 檢測 EBOV 陽(yáng)性。第 7 天出現惡心、嘔吐、腹痛及非血性腹瀉，被收入塞拉利昂的一個(gè)治療中心。第 8 天給與了環(huán)丙沙星和甲硝噠唑治療，并啟動(dòng)靜脈液體支持治療。直至第 10 天，患者被轉移到漢堡市。

依據病史，患者最可能經(jīng)與一位同事的接觸感染，這位同事曾出現埃博拉癥狀，并在患者出現癥狀前 10 天死亡。直至這名同事死亡的前三天，患者都與其在同一件辦公室開(kāi)會(huì )，并共享休息室的設施。

在收入本院后，患者臨床情況穩定，雖有發(fā)熱（38.4℃），但其他重要的生命體征并無(wú)異常。在呼吸空氣時(shí)氧飽和度為 97%，血壓 110/80mmHg，心率 87 次 / 分。神志清楚，警覺(jué)性好，定向力完整。體格檢查提示脫水，彌漫性腹部壓痛，無(wú)皮疹。

值得注意的既往史有無(wú)癥狀慢性乙型肝炎病毒感染（經(jīng) PCR 檢測，病毒 DNA 水平為 11000IU/mL，無(wú)肝損傷證據）。

實(shí)驗室檢查與脫水及血液濃縮一致，血紅蛋白為 18.0g/dL，肌酐水平為 1.8mg/dL（170μmol/L）（正常范圍，≤1.1mg/dL[100μmol/L]），并有輕度的低鉀血癥（血清鉀 3.4mmol/L，正常范圍 3.5-5.0）。

此外異常的實(shí)驗室檢查還有血小板計數 103×10^3/mm3（正常范圍 150-450），門(mén)冬氨酸氨基轉移酶 1054U/L（正常范圍 <50），及 D- 二聚體 33mg/L（正常范圍 0.1-0,4）（表 1）。

表 1 病程中的生命體征與同期支持、液體量及實(shí)驗室檢查 *
* 自患者到達德國漢堡市，至患者轉入傳染病病房前的數據。AST：門(mén)冬氨酸轉移酶；CRP：C- 反應蛋白；ND：未查。?在第 15 天插入導尿管前，通過(guò)鼓膜監測體溫。通過(guò)持續監控獲得最大呼吸頻率、最小氧飽和度（通過(guò)脈氧監測）及最大心率。吸入氧濃度并未計算，但患者經(jīng)由鼻導管吸氧。無(wú)創(chuàng )通氣時(shí)間是指 24h 內通過(guò) Dr?ger 進(jìn)行無(wú)創(chuàng )通氣的小時(shí)數。

?靜脈液體包括 5% 的葡萄糖溶液、蘋(píng)果酸電解質(zhì)注射液（Sterofundin ISO，B.Braun Medical Supplies) 及靜脈營(yíng)養。§口服液體包括水、茶、腸內營(yíng)養（低纖維標準配方，1kcal/ml）。?第 16 天置入糞便收集器。‖第 16 天置入鼻飼管。** 將肌酐值乘以 88.4，可換算為 mmol/L。

瘧疾和登革熱檢驗均為陰性，腹部超聲檢查提示下腔靜脈完全塌陷，腸麻痹伴小腸、大腸腸壁水腫，腸管擴張。除了腸系膜淋巴結腫大外其余器官正常。

臨床經(jīng)過(guò)與治療

1、對癥治療

由于無(wú)法服用口服藥，入院后立即予靜脈藥物治療惡心、嘔吐及發(fā)熱。

2、液體及營(yíng)養管理

以重建和保持容量及電解質(zhì)平衡為主要目的，首先給予了最大程度的支持治療。在轉移至漢堡市的前三天（第 10-12 天），患者腹瀉量超過(guò) 8000ml/24h（表 1），考慮出現低血容量性休克風(fēng)險極大。

惡心及嘔吐給口服補液帶來(lái)困難，而維持循環(huán)穩定需要高達 10L/ 天、第一周凈液體正平衡達 30L 的液體。再水化是在臨床監測和反復超聲監測下腔靜脈的情況下進(jìn)行的。

持續低鉀血癥需要連續靜脈補鉀（8-10mmol KCl/h）。為了滿(mǎn)足擴容和補充電解質(zhì)的需要，第 15 天為患者留置了中心靜脈導管。

由于麻痹性腸梗阻及高度胃潴留伴嚴重呃逆，患者不能耐受腸內營(yíng)養。使用紅霉素及新斯的明亦不能有效刺激腸蠕動(dòng)，因此在 11 天起啟用了腸外營(yíng)養，包括以谷氨酰胺（0.3g/kg/d）保護粘膜。待患者情況趨于穩定后，自 17 天起，給與低纖維標準配方的腸內營(yíng)養。

3、臨床經(jīng)過(guò)和并發(fā)癥管理

患者在第 10 天至 12 天病情穩定。第 13 天起停止了嘔吐，15 天起大量腹瀉（>1000ml）開(kāi)始緩解。血紅蛋白和肌酐水平在第 12 天回到正常范圍，AST 也逐漸下降（表 1）。

然而，第 13 天，患者開(kāi)始出現高熱（40.0℃）、低氧血癥、心動(dòng)過(guò)速、氣促、和腹痛。實(shí)驗室檢查提示白細胞增多（14.1×103/mm3），以中性粒細胞為主（87%），伴隨 C- 反應蛋白升高（43mg/L）。

這些發(fā)現提示出現繼發(fā)性腹膜炎及膿毒血癥，考慮與黏膜完整性喪失、細菌移位有關(guān)。

因此，第 13 天予以頭孢曲松抗感染治療。在第 14 天晚上，因患者病情持續惡化，白細胞計數升高至 26.9×103/mm3，將抗生素更換為美羅培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素。

第 12 天獲得的血液標本在 UTHCI 行血培養顯示革蘭陰性細菌生長(cháng)，對氨芐西林、環(huán)丙沙星、第三代頭孢菌素耐藥，但對美羅培南敏感。在 UTHCI 的條件下，無(wú)法進(jìn)一步對感染微生物進(jìn)行鑒別。

圖 1 展示了膿毒血癥發(fā)生的時(shí)間軸，從中可以看到，當 EBOV RNA 載量已經(jīng)開(kāi)始下降的時(shí)候，出現了新的嚴重系統性癥狀。
圖 1：血漿病毒 RNA 載量、敗血癥及抗病毒治療的時(shí)間軸。圖示血漿中病毒拷貝數的下降（紅色）及白細胞增多（灰色）的發(fā)生和發(fā)展經(jīng)過(guò)。C- 反應蛋白水平（mg/L）的最大值用藍色數字標注在對應的天數上方。第 12 天上方的箭頭代表獲得血培養?；疑珯M條代表抗生素治療?；疑虅澗€(xiàn)代表著(zhù)白細胞計數正常范圍上限。紅色短劃線(xiàn)代表 RT-PCR 檢測血漿病毒 RNA 的下限。

患者的治療經(jīng)過(guò)因出現少量胸腔和心包滲出、腹膜炎及增加的小腸水腫變得復雜，而這些可能與 EBOV 的上皮細胞毒性、嚴格的容量管理導致的血清白蛋白下降等相關(guān)。

在第 15 天，上述狀況導致了器官灌流不足，伴隨低血糖和乳酸酸中毒，予增加補液、碳酸氫鈉及 40% 的葡萄糖溶液進(jìn)行治療。

第 18 天，患者出現了肺不張、容量過(guò)載、及由急性呼吸衰竭導致的表現為精神狀態(tài)改變的腦病。而因血小板減少導致鼻出血造成的誤吸使呼吸狀況變得更加復雜，于是啟用了無(wú)創(chuàng )通氣輔助呼吸。

經(jīng)過(guò) 8 天的間歇性無(wú)創(chuàng )通氣，患者開(kāi)始逐漸恢復，其實(shí)驗室檢查也開(kāi)始趨于正常。然而，患者始終存在心動(dòng)過(guò)速（心率 120-150 次 / 分），高血壓（>150、80-180/100mmHg），而心電圖機超聲心動(dòng)圖無(wú)特殊發(fā)現。美托洛爾及可樂(lè )定對其心動(dòng)過(guò)速及高血壓無(wú)效，但到第 35 天時(shí)，心率和血壓在沒(méi)有任何干預的情況下自行恢復。

在長(cháng)達 6 天的時(shí)間里（第 14 天 -19 天）患者患有嚴重的腦病，隨后警覺(jué)性才緩慢恢復。然而隨后即出現暫時(shí)性譫妄伴幻覺(jué)（第 20-25 天），且氟哌啶醇對其無(wú)效，所幸在出院前得到自發(fā)緩解。

4、EBOV RNA 載量及血清學(xué)發(fā)現

在轉運患者之前，起病第 6-7 天，經(jīng)當地治療中心 RT-PCR 檢測，其血液 EBOV RNA 陽(yáng)性。在到達漢堡市那天起，對患者血液的 EBOV RNA 進(jìn)行了每日檢測（RealStar Filovirus Screen RT-PCR Kit 1.0，Altona Diagnostics）。利用 EBOV 感染的 Vero E6 細胞作為抗原，通過(guò)免疫熒光分析確定 EBOV 特異性 IgG 和 IgM 抗體。

患者的 EBOV RNA 載量自第 10 天開(kāi)始下降，并在第 17 天起為陰性?？?EBOV 抗體滴度平穩升高，IgM 抗體的最高滴度為 1:2560，而 IgG 抗體超過(guò)了 1:320000（圖 2）。
圖 2：血漿、汗液、尿液的病毒 RNA 載量及血漿抗體滴度。圖示中左側 y 軸展示了病毒 RNA 載量（實(shí)線(xiàn)），由于單次檢測數值波動(dòng)很大，尿液和汗液的病毒 RNA 水平用每 3 天的平均變化表示。圖片右側的 y 軸表示抗體滴度（虛線(xiàn)）。水平虛線(xiàn)意味著(zhù)病毒載量低于 RT-PCR 方法的檢測下限。

當血漿 EBOV RNA 在第 17 天轉陰后，還對其痰液、唾液、結膜拭子、糞便、尿液及汗液（腋窩、前額及腹股溝處）用實(shí)時(shí)定量 RT-PCR 方法進(jìn)行監測。唾液、痰液、結膜拭子、及糞便在檢測的第一天（第 18 天）即為陰性。然而尿液樣品始終呈 EBOV RNA 陽(yáng)性，直到第 30 天轉陰，而汗液中 RNA 陽(yáng)性持續至整個(gè)觀(guān)察期，直至第 40 天。

此外，為了在細胞培養中檢測這些樣品的傳染性，Vero E6 細胞與血漿、汗液、尿液（150μl/25cm2 培養瓶接種）共孵育 40 天，通過(guò)免疫熒光分析檢測病毒生長(cháng)情況。

在第 10-14 天（血液 EBOV RNA 仍可檢測到）時(shí)獲得的血漿樣本接種的細胞培養后可分離到 EBOV。此外，在第 18、19、20、24 和 26 天，也就是血漿 EBOV RNA 轉陰后 9 天的尿液標本接種的細胞，培養后仍可分離到獲得 EBOV。

寫(xiě)就本文時(shí)（第 63 天），起病 26 后天獲得的所有臨床樣本的細胞培養（血漿、汗液、尿液）EBOV 均為陰性。

5、轉出 UTHCI 及傳染病房

第 28 天，患者自 UTHCI 轉出至具有隔離護理措施的傳染病病房，相當于生物安全 3 級實(shí)驗室。根據醫院、當地及國家衛生機構的一致同意，除了血漿 RT-PCR 轉陰外，患者能夠轉移病房，還基于三個(gè)重要的條件：臨床上的好轉，能夠控制大小便及能夠遵從醫囑。

由于尿液和汗液中的病毒 RNA 遲遲不能轉陰，直到第 40 天，患者才獲準出院。根據與當地衛生機構的協(xié)議，患者在所有 PCR 陽(yáng)性樣本的體液培養無(wú)傳染性病毒顆粒 20 天后才能出院。

該患者最終康復，實(shí)驗室檢查全部恢復正常，包括肝酶水平，他能夠在不需要幫助的餓情況下返回自己位于塞內加爾的家中去。

6、感染控制措施

UTHCI 的工作人員通過(guò)加壓服（Astro-Protect, Asatex）進(jìn)行防護，該防護服裝備有高效微?？諝膺^(guò)濾器，可以最大 160L/min 的流量提供新鮮空氣。所有工作人員沒(méi)有出現感染。

討論

本文報道了一例危重的 36 歲男性埃博拉患者，患者病程中出現很多并發(fā)癥，但最終在深入細致的常規治療（無(wú)任何埃博拉特異性治療）下得以康復。治療包括強化液體復蘇、廣譜抗生素治療及通氣支持。

在當前的埃博拉爆發(fā)中，分別有 66% 和 68% 的患者可以觀(guān)察到腹瀉和嘔吐，而腹瀉常與死亡相關(guān)。

在本文這個(gè)病例中，還伴隨有嚴重的腦病、麻痹性腸梗阻、大量胃潴留、及持續性呃逆。當前爆發(fā)中的數據提示 44% 的感染患者有腹痛癥狀，麻痹性腸梗阻非常普遍，而呃逆是死亡的一個(gè)很強的預測因素。

本病例中，麻痹性腸梗阻限制了口服補液和腸內營(yíng)養，以及可能的口服實(shí)驗性治療藥物的給予。與一項近期的報告一致，危重埃博拉患者在這種情況下應強調積極擴容。重復的腹部超聲檢查及電解質(zhì)、PH 值、乳酸水平是指導液體管理的重要工具。

該患者同時(shí)還發(fā)生了嚴重的革蘭陰性菌膿毒血癥，很可能由腫脹的腸管發(fā)生了細菌移位有關(guān)。當病毒載量已在穩步下降的時(shí)候，膿毒血癥導致了病情危重，提示在當前的爆發(fā)正，膿毒血癥或也是致死的重要原因，尤其是疾病后期的死亡。

根據無(wú)國界醫生的推薦，本患者最初在塞拉利昂給予了頭孢他啶以預防敗血癥。然而，本例中發(fā)生的細菌血癥與多耐藥革蘭陰性菌感染相關(guān)，提示通過(guò)實(shí)驗室檢測監控患者的感染情況是多么重要。

膿毒癥可導致，至少能部分解釋本例患者發(fā)生的嚴重腦病。而在當前的埃博拉流行中，分別有 13% 和 6% 的患者觀(guān)察到精神錯亂和昏迷或神志不清，這些癥狀都與死亡相關(guān)。盡管在當前的爆發(fā)中罕見(jiàn)呼吸衰竭，這也是預后不佳的一個(gè)預測因素。

本例中，在病程的后期（第 18 天），患者出現呼吸衰竭，可能是肺不張、精神狀態(tài)改變、容量過(guò)載、毛細血管滲出的綜合作用。此外，因血小板減少發(fā)生鼻出血后的誤吸也是一個(gè)重要原因。

根據 WHO 的報道，牙齦出血也是此次埃博拉爆發(fā)中最強的死亡預測因素之一。

總結起來(lái)，本例展示了一例危重埃博拉伴嚴重并發(fā)癥，并經(jīng)綜合重癥治療措施成功治療的病例，從而有力支持了 Lamontagne 及其同事提出的觀(guān)點(diǎn)：即使缺乏新的埃博拉特異性治療，啟動(dòng)靜脈再水化、改善臨床診療和實(shí)驗室診斷也可有效增加生存。

最后，密集多點(diǎn)取樣有利于詳細實(shí)時(shí)觀(guān)察埃博拉病毒血癥、人體免疫及病毒 RNA 藏身體液中的動(dòng)態(tài)變化。